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A história do game se passa em Fortuna, anos depois do primeiro título da série (lançado em 2001). Nero é um jovem órfão que foi criado pela The Order of Sword, uma organização religiosa que idolatra Sparda (pai de Dante) pelos seus feitos. Em uma reunião da Ordem, Dante aparece inesperadamente e assassina Sanctus, o ‘Papa’, dando início a uma outra batalha contra os guardas, os quais Dante também assassina.